Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

12. TROMBOCITOZA

Trombocitoza je povećani broj trombocita. Gornja granica normalnog broja trombocita može se razlikovati od laboratorija do laboratorija, ali obično je oko 350–450 × 10⁹/L. Prije nego započnete s rasvjetljavanjem uzroka trombocitoze, pretragu treba ponoviti, kako bi se potvrdilo postojanje povećanog broja trombocita.

Uzroci trombocitoze

Uzroci trombocitoze mogu se svrstati na sljedeći način:

• fiziološka trombocitoza
• reaktivna (sekundarna) trombocitoza
• klonska (primarna) trombocitoza

Važno je razlikovati klonsku od fiziološke i reaktivne trombocitoze, budući da je samo prethodna povezana s trombotičkim komplikacijama. Uzroci trombocitoze nabrojani su u sljedećoj tablici.

UZROCI TROMBOCITOZE
FIZIOLOŠKA
Tjelovježba (opterećenje)
Stres
Adrenalin
REAKTIVNA
Akutni gubitak krvi
Hemolitička anemija
Infekcija
Upalne bolesti
Sideropenična anemija
Zloćudna bolest
Postoperativna
Poslije splenektomije / hiposplenizam
Reakcija na lijekove (vinkristin, sve trans retinoične kiseline, citokini, faktori rasta)
Povratna (“reaktivna”) trombocitoza
Trauma
OBITELJSKA
KLONSKA
AML (akutna megakarioblastna leukemija)
Mijeloproliferativna bolest
Esencijalna trombocitoza
Policitemija vera
Agnogena mijeloidna metaplazija
Kronična mijeloična leukemija
Mijelodisplastični sindrom

Uzroci reaktivne i klonske trombocitoze pojašnjeni su podrobnije u nastavku poglavlja.

Infekcija

Niz kako akutnih, tako i kroničnih infekcija povezan je s reaktivnom trombocitozom. U njih spadaju pneumonija, pijelonefritis, gnojni artritis, osteomijelitis, kronična infekcija rane, TBC i druge bakterijske infekcije. Virusne infekcije se rijetko očituju trombocitozom.

Upalne bolesti

Upalne bolesti koje izazivaju trombocitozu su reumatoidni artritis, reumatska polimijaglija, poliarteritis nodoza, upalna bolest crijeva, nefritis i ciroza jetre. U pravilu, stupanj izraženosti trombocitoze odgovara aktivnosti bolesti. Uz odgovarajuće liječenje upalne bolesti, broj trombocita se vraća na normalu.

Sideropenična anemija

Povišeni broj trombocita nije rijetkost u bolesnika sa sideropeničnom anemijom. Ponekad broj trombocita može biti >1000 × 10⁹/L. Uvođenjem nadomjesne terapije željezom broj trombocita u pravilu se vraća na normalu unutar 10 dana.

Zloćudna bolest

Opisana je povezanost trombocitoze s brojnim neoplazmama, uključujući Hodgkinov limfom, ne–Hodgkinov limfom, rak jajnika, mjehura, mezoteliom, rak pluća, prostate i gušterače. Oko 90% bolesnika s reaktivnom trombocitozom uslijed zloćudne bolesti ima broj trombocita između 400 i 1000 × 10⁹/L.

Splenektomija

Nakon splenektomije može se razviti trombocitoza koja ponekad prelazi 1000 × 10⁹/L. Broj trombocita obično se vraća na normalu tijekom nekoliko tjedana ili mjeseci. Trajna trombocitoza nakon splenektomije trebala bi navesti na razmišljanje o postojanju mijeloproliferativne bolesti ili stanja koje se očituje ili hemolizom ili neučinkovitom eritropoezom.

Klonska trombocitoza

Klonska trombocitoza se može pronaći u bolesnika s mijeloproliferativnim i mijelodisplastičnim poremećajima. U četiri mijeloproliferativna poremećaja spadaju:

1. Esencijalna trombocitoza

2. Kronična mijeloična leukemija

Dvije trećine bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom u vrijeme postavljanja dijagnoze ima trombocitozu.

3. Policitemija vera

Povećani broj trombocita primijećen je u otprilike 66% oboljelih od policitemije. Oko 5% pacijenata ima izrazitu trombocitozu (broj trombocita >1000 × 10⁹/L).

4. Agnogena mijeloidna metaplazija

Poznata i kao idiopatska mijelofibroza, agnogena mijeloidna metaplazija, očituje se anemijom i splenomegalijom. Pregledom razmaza periferne krvi često se otkrije leukoeritroblastoza, opisana kao nalaz eritrocita u obliku suze, te nezrelih prekursora eritrocita i leukocita. Trombocitoza se nađe u oko 33% bolesnika, ali kod uznapredovale bolesti trombocitopenija je obavezan nalaz.

Za većinu mijelodisplastičnih poremećaja trombocitoza nije karakteristična. Zapravo, u tih se bolesnika puno češće opaža normalan ili smanjen broj trombocita. Jedan oblik mijelodisplastičnog sindroma, nazvan “5q–sindrom”, povezan je s trombocitozom u 50% bolesnika.

Postupak s bolesnikom koji ima trombocitozu

Kad se trombocitoza utvrdi prvi put, potrebno je ponoviti pretragu kako bi se sa sigurnošću ustanovilo postojanje prave trombocitoze. Pseudotrombocitoza nije česta, ali se javlja u bolesnika s krioglobulinemijom jer tada automatski brojač istaložene cirkulirajuće proteine registrira kao trombocite. Pregled razmaza periferne će pomoći da se isključi ova mogućnost. Ako se potvrdi prava trombocitoza, daljnjom obradom treba razlučiti reaktivnu od klonske trombocitoze.

Stupanj izraženosti trombocitoze nije pouzdano mjerilo za razlikovanje reaktivne i klonske trombocitoze. Često se smatra kako je upadljivo povećanje broja trombocita vjerojatno povezano s klonskom trombocitozom. U jednom istraživanju, pregledavajući uzroke trombocitoze u bolesnika s brojem trombocita većim od 1000 × 10⁹/L, pronašlo se kako se u većini slučajeva radilo o reaktivnoj trombocitozi.

Podrobna anamneza i fizikalni pregled mogu često pružiti smjernice koje pomažu kliničaru u razlučivanju reaktivne od klonske trombocitoze, kao što pokazuje sljedeća tablica.

Značenje kliničke slike u razlučivanju
reaktivne od klonske trombocitoze

Reaktivna trombocitoza	Klonska trombocitoza
Nedavno je broj trombocita bio normalan (npr. prije sadašnje bolesti za koju se zna da može biti povezana s reaktivnom trombocitozom)	Trajno povišen broj trombocita
Postojanje stanja za koje se zna da je povezano s reaktivnom trombocitozom	Ne može se utvrditi uzrok reaktivne trombocitoze
Nema kliničkih znakova mijeloproliferativnog poremećaja*	Klinička slika ukazuje na klonsku proliferaciju*
Nema splenomegalije	Postoji splenomegalija
U anamnezi nema neuobičajenih trombotičkih komplikacija (npr. Budd–Chiarijev sindrom)	U anamnezi postoje neuobičajene trombotičke komplikacije (npr. Budd–Chiarijev sindrom)

*Pojava svrbeža nakon kupanja trebala bi navesti na razmatranje policitemije vere. U bolesnika s policitemijom verom ili esencijalnom trombocitemijom može se pojaviti eritromelalgija, pojam koji se odnosi na bolne, crvene, ishemične prste. U nekih bolesnika s policitemijom verom može se uočiti izrazita pletora.

Premda klinička slika može uputiti na reaktivnu ili klonsku trombocitozu, pouzdanija se dijagnoza može postaviti tek nakon daljnje obrade. U tom pogledu, laboratorijske pretrage igraju ključnu ulogu u razlučivanju ta dva glavna oblika trombocitoze. Laboratorijsku obradu trebalo bi započeti pregledom KKS. Mnogi uzroci reaktivne trombocitoze povezani su s anemijom upalnog procesa. Postojanje mikrocitne, hipokromne anemije trebalo bi navesti na razmišljanje o sideropeničnoj anemiji. Povišena razina hemoglobina izaziva zabrinutost zbog mogućnosti policitemije vere, ali takav se nalaz može opaziti i kod drugih mijeloproliferativnih poremećaja.

Pregled razmaza periferne krvi je ključan, što pokazuje sljedeća tablica.

Značenje razmaza periferne krvi u razlučivanju
reaktivne od klonske trombocitoze

Nalaz razmaza periferne krvi	Stanje na koje ukazuje
Leukoeritroblastoza*	Agnogena mijeloidna metaplazija
Leukocitoza s izrazitim skretanjem DKS ulijevo†	Kronična mijeloična leukemija
Ne nalaze se Howell–Jollyjeva tjelešca	Isključuje hipersplenizam
Makrocitna anemija s osobinama diseritropoeze, disgranulopoeze i dismegakariopoeze	Mijelodisplastični sindrom

*Izraz “leukoeritroblastoza” podrazumijeva nalaz eritrocita u obliku suze, te nezrelih eritrocitnih i leukocitnih prekursora. Premda je za dijagnozu agnogene mijeloidne metaplazije potreban nalaz leukoeritroblastičnog razmaza periferne krvi, ovi se nalazi mogu naći i u drugim oblicima mijeloproliferativnog poremećaja, kao i uz moždani udar, traumu ili sepsu.

†Razmaz priferne krvi pokazuje karakterističan pomak ulijevo u granulocitnoj lozi. Premda se mogu naći granulociti u svim stadijima sazrijevanja, većina stanica su zreli, tipični segmentirani neutrofili i mijelociti. Mogu se naći nezrelije stanice, no obično na njih otpada manji postotak ukupnog broja leukocita. Kombinacija mijeloblasta i promijelocita u pravilu ne prelazi 10%, a samih blasta 5%. Nije rijedak povećani broj monocita, bazofila i eozinofila. Mogu se opaziti eritrociti s jezgrom, ali je morfologija eritrocita obično normalna. Isto tako, morfologija trombocita je u pravilu normalna.

Normalni feritin u serumu obično je dovoljan za isključivanje sideropenične anemije. Budući da su mnogi uzroci reaktivne trombocitoze povezani s upalom, često su povišene razine C–reaktivnog proteina (CRP), koji je reaktant akutne faze upale. Povišenje CRP–a nije osobina klonske trombocitoze. Ostali laboratorijski nalazi koji ukazuju na upalni proces su sniženje razine serumskog željeza, TIBC i albumina, kao i povišene razine fibrinogena i haptoglobina.

Neki kliničari smatraju da je određivanje srednjeg volumena trombocita ili MPV (pokazatelj veličine trombocita) i širine distribucije volumena trombocita (mjera anizocitoze trombocita) od koristi u obradi trombocitoze. U oboljelih od klonske trombocitoze često su MVP i širina distribucije volumena trombocita povišeni. Suprotno, većina pacijenata s reaktivnom trombocitozom ima normalne vrijednosti. Međutim, ne postoji suglasnost u pogledu primjene ovih pretraga u obradi oboljelih od trombocitoze.

Ako bolesnikova klinička slika odgovara nekom od uzroka reaktivne trombocitoze, tada bi trebalo ponovno odrediti broj trombocita 1 mjesec nakon izlječenja osnovne bolesti. Normalizacija broja trombocita predstavlja daljnji dokaz koji podupire dijagnozu reaktivne trombocitoze.

Ako se sumnja na klonsku trombocitozu potrebna je daljnja obrada, ne samo da se potvrdi postojanje klonske trombocitoze, već također i zbog razlučivanja uzroka klonske trombocitoze. Obrada takvih bolesnika obuhvaća sljedeće.

• Aspiraciju i biopsiju koštane moždine s citogenetskim pretragama

Aspiracija i biopsija koštane moždine potrebne su zbog razlučivanja uzroka klonske trombocitoze. Dijagnoza kronične mijeloične leukemije počiva na citogenetskom nalazu Philadelphia kromosoma. Mali broj bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom nema Philadelphia kromosom; kod mnogih od njih, pomoću pretrage na osnovi DNK pronađen je bcr–abl raspored (u orig. “rearrangement”) gena. Nalaz koštane moždine kod policitemije vere i esencijalne trombocitemije je sličan. Glavna razlika, međutim, je nepostojanje pričuva željeza koje se mogu obojiti u bolesnika s policitemijom verom. Za razliku od toga, u bolesnika s esencijalnom trombocitozom pričuve željeza mogu se obojiti. Izražena fibroza koštane moždine trebala bi navesti na razmišljanje o agnogenoj mijeloidnoj metaplaziji.

• Masa eritrocita

U bolesnika s eritrocitozom treba razmisliti o mjerenju mase eritrocita. U esencijalnoj trombocitozi masa eritrocita je normalna, a u policitemiji veri povećana.

• Razina eritopoetina

U bolesnika s eritrocitozom, niska razina eritropoetina u serumu podupire dijagnozu policitemije vere.

Esencijalna trombocitoza (trombocitemija)

Dijagnoza esencijalne trombocitoze sigurna je samo onda kad se isključe uzroci reaktivne trombocitoze kao i mijeloproliferativni poremećaji. Hematološki nalazi kod esencijalne trombocitoze navedeni su u sljedećoj tablici.

Hematološki nalazi kod esencijalne trombocitoze

Hematološki parametar	Abnormalnost
Broj trombocita	Povišen
Hemoglobin	U pravilu normalan; može biti nizak u bolesnika s kroničnim krvarenjem
MCV	U pravilu normocitan; može biti mikrocitan u bolesnika s kroničnim krvarenjem
Broj leukocita	Normalan ili povišen
Razmaz periferne krvi	Velike nakupine trombocita; značajna razlika u veličini trombocita (divovski trombociti, mikrotrombociti, abnormalna granuliranost); normalan do povećan broj leukocita; eritrociti obično normocitni, normokromni ali mogu biti mikrocitni, hipokromni uslijed kroničnog gubitka krvi
Pregled koštane moždine	Prevladavanje megakariocita; normocelularna do hipercelularna; nalaz željeza koje se može obojiti; nema fibroze ili je minimalna

Kriteriji za dijagnozu esencijalne trombocitoze nabrojani su u sljedećoj tablici.

HEMATOLOŠKI NALAZI KOD ESENCIJALNE TROMBOCITOZE
Broj trombocita >600 × 109/L (u više od jednog nalaza)
Nepostojanje drugih stanja povezanih s reaktivnom trombocitozom
Nema dokaza za mijelodisplastični sindrom
Nema dokaza za agnogenu mijeloidnu metaplaziju s mijelofibrozom
Citogenetska pretraga nije dokazala Philadelphia kromosoma
Nije dokazan bcr/abl rasporeda gena
Nema dokaza za policitemiju veru (odredite masu eritrocita ako je hematokrit >40%, rezultati pretraga na željezo normalni)

Literatura

Buss DH, O’Connor ML, Woodruff RD i sur. “Bone Marrow and Peripheral Blood Findings in Patients With Extreme Thrombocytosis”, Arch Pathol Lab Med, 1991, 115:475–80.

Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, i sur., Hematology, Basic Principles and Practice, 3. izd., New York, NY: Churchill Livingstone, 2000.; Iland HJ, Laszlo J, Case DC i sur., “Differentiation Between Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera With Marked Thrombocytosis”, Am J Haematol, 1987, 25:191–201.

Iland HJ, Laszlo J, Peterson P i sur., “Essential Thrombocythemia: Clinical and Laboratory Characteristics at Presentation”, Trans Assoc Am Physicians, 1983, 96:165–74.

Jandl JH, Blood, Textbook of Hematology, 2. izd., Boston, MA: Little, Brown and Company, 1996.

Lee GR, Forester J, Lukens J, i sur., Wintrobe’s Clinical Hematology, 10. izd., Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1999.