Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

19. MONOKLONSKE GAMAPATIJE

1. KORAK – Što je monoklonska gamapatija?

Izraz monoklonska gamapatija odnosi se na skupinu poremećaja koja se odlikuje stvaranjem imunoglobulina ili njihovih sastavnica od strane klona plazma stanica.

Različiti oblici monoklonskih gamapatija navedeni su u sljedećoj tablici.

VRSTE MONOKLONSKIH GAMAPATIJA
MIJELOM
Solitarni plazmocitom
Asimptomatski mijelom (prikriveni mijelom)
Multipli mijelom
POEMS sindrom*
WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIJA
BOLESTI TEŠKIH LANACA
BOLESTI ODLAGANJA IMUNOGLOBULINA
AMILOIDOZA (AL oblik)
MONOKLONSKA GAMAPATIJA NEODREĐENOG ZNAČENJA

*Sindrom se odlikuje polineuropatijom, organomegalijom, endokrinopatijom, monoklonskim bjelančevinama i kožnim promjenama.

Proslijediti na 2. korak.

2. KORAK – Koji bi klinički znakovi trebali navesti kliničara da posumnja na monoklonsku gamapatiju?

Klinička slika multiplog mijeloma navedena je u sljedećoj tablici.

MULTIPLI MIJELOM KLINIČKA SLIKA
NEOBJAŠNJIVA SLABOST ILI ZAMOR
ANEMIJA
BOL U KRIŽIMA
OSTEOPOROZA
OSTEOLITIČKE PROMJENE
SPONTANI PRIJELOM
UBRZANA SEDIMENTACIJA ERITROCITA
HIPERKALCIJEMIJA
BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA
MANJAK IMUNOGLOBULINA
PONAVLJAJUĆE INFEKCIJE

Klinička slika Waldenströmove makroglobulinemije navedena je u sljedećoj tablici.

WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIJA KLINIČKA SLIKA
LIMFADENOPATIJA
SPLENOMEGALIJA
ANEMIJA USLIJED INFILTRACIJE KOŠTANE MOŽDINE
HIPERVISKOZNI SINDROM
KRIOGLOBULINEMIJA S RAYNAUDOVIM SINDROMOM I VASKULITISOM
HEMOLITIČNA ANEMIJA S HLADNIM AGLUTININIMA
KRVARENJE
PERIFERNA NEUROPATIJA SA SIMETRIČNIM OSJETNO–MOTORIČKIM ISPADIMA

Klinička slika amiloidoze (AL oblika) navedena je u sljedećoj tablici.

AMILOIDOZA (AL OBLIK) KLINIČKA SLIKA
OSJETNO–MOTORIČKA PERIFERNA NEUROPATIJA
SINDROM KARPALNOG KANALA
REFRAKTORNO KONGESTIVNO ZATAJENJE SRCA
NEFROTIČKI SINDROM
ORTOSTATSKA HIPOTENZIJA
MALAPSORPCIJA

Kad postoji bilo koja od ovih kliničkih manifestacija, sama ili u kombinaciji, kliničar bi trebao razmotriti postojanje monoklonske gamapatije.

Proslijediti na 3. korak.

3. KORAK – Kakav je ishod elektroforeze serumskih bjelančevina?

Svakom bolesniku za kojega se sumnja da ima monoklonsku gamapatiju trebalo bi učiniti elektroforezu serumskih bjelančevina (EFSB). Ako je moguće, bolje je učiniti elektroforezu visoke rezolucije. EFSB bi trebalo učiniti da se utvrdi postojanje monoklonskog imunoglobulina.

Ako postoji, monoklonska bjelančevina (M–protein) će biti zamijećena ili kao diskretna traka na agaroznom gelu ili kao visoki, uski vršak (šiljak) na zabilješci denzitometra (M–vršak). To je razlika od poliklonske gamapatije, kod koje postoji široka traka ili vršak na širokoj osnovi prilikom pregleda gela, odnosno papira koji bilježi rezultat denzitometrije. Vidi sljedeću sliku.

Ne predstavljaju svi uski vrhovi na zabilješci denzitometra monoklonsku bjelančevinu.

Diferencijalna dijagnoza uskog vrška nađenog denzitometrom prikazana je u sljedećoj tablici.

USKI VRŠAK NA DENZITOMETRIJI DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
MONOKLONSKA BJELANČEVINA
SLOBODNI KOMPLEKSI HEMOGLOBIN–HAPTOGLOBIN*
VELIKE KOLIČINE TRANSFERINA†
PRISUTNOST FIBRINOGENA

*Slobodni kompleksi hemoglobina i haptoglobina zbog hemolize opazit će se u alfa₂ globulinskoj regiji.

†Ovo se često viđa u bolesnika sa sideropeničnom anemijom a opaža se u beta regiji.

Premda se većina monoklonskih bjelančevina otkriva u gama regiji zabilješke denzitometra (što odgovara gama globulinskoj frakciji cirkulirajućih bjelančevina), povremeno se vršak može opaziti u beta ili alfa₂ regiji. U većini je slučajeva prisutna jedna monoklonska bjelančevina, međutim, u do 4% bolesnika mogu biti prisutne dvije monoklonske bjelančevine (biklonska gamapatija).

Kad se pri elektroforezi serumskih bjelančevina opazi M–vršak, monoklonsku bjelančevinu treba podvrći denzitometrijskoj kvantifikaciji. U cilju praćenja veličine M–bjelančevine može se koristiti serijska kvantifikacija.

Iz rezultata elektroforeze se može zaključivati i o hipogamaglobulinemiji. Ona je obilježena smanjenjem gama sastavnice. Takav nalaz bi trebalo potvrditi kvantitativnim određivanjem razine IgG, IgA i IgM pomoću nefelometrije, koja je točnija u procjeni sumnje na hipogamaglobulinemiju.

Hipogamaglobulinemija se može pronaći u 10% bolesnika s multiplim mijelomom i 20% bolesnika s primarnom amiloidozom. Većina tih bolesnika izluči značajnu količinu lakih lanaca mokraćom (Bence–Jonesova proteinurija), što se otkrije elektroforezom bjelančevina mokraće. Ostali uzroci hipogamaglobulinemije su nefrotički sindrom, kronična limfatična leukemija, limfom, enteropatija s gubitkom bjelančevina i pothranjenost.

Nalaz monoklonske gamapatije može značiti da postoji neoplazma ili potencijalno neoplastičko stanje. Za razliku od toga, poliklonska gamapatija obično nije povezana s neoplastičkim stanjem. Nalaz poliklonske gamapatije trebao bi potaknuti na razmišljanje o bolestima koje su povezane s njezinim razvojem.

Uzroci poliklonske gamapatije nabrojani su u sljedećoj tablici.

POLIKLONSKA GAMAPATIJA DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA
BOLESTI VEZIVNOG TKIVA
KRONIČNA JETRENA BOLEST
KRONIČNA INFEKCIJA
LIMFOPROLIFERATIVNE BOLESTI

Ako se elektroforezom serumskih bjelančevina pronađe monoklonska bjelančevina, proslijediti na 4. korak.

Ako se elektroforezom serumskih bjelančevina ne pronađe monoklonska bjelančevina, ali postoji sumnja, proslijediti na 5. korak.

4. KORAK – Kakav je ishod elektroforeze bjelančevina mokraće?

Elektroforezu bjelančevina mokraće bi trebalo učiniti kod svakog bolesnika s visokim monoklonskim serumskim bjelančevinama. Prvi je korak odrediti ukupnu količinu bjelančevina izlučenih mokraćom tijekom 24–satnog razdoblja. Nakon toga bi, na ukupnoj količini sakupljene mokraće, trebalo učiniti elektroforezu bjelančevina mokraće. Monoklonske bjelančevine se prikazuju kao gusta traka na gelu, a denzitometar ih bilježi kao visoki i uski šiljak. Podaci dobiveni iz 24–satnog urina i elektroforeze mogu se iskoristiti za izračunavanje količine monoklonskih bjelančevina u mokraći pomoću sljedeće formule:

IZRAČUNAVANJE MONOKLONSKIH BJELANČEVINA U MOKRAĆI
Mokraćne monoklonske bjelančevine = (veličina šiljka na denzitometrijskom ispisu) × (bjelančevine u g/24 sata)

Dobivena vrijednost je važna za praćenje toka bolesti jer odražava njezinu težinu.

Proslijediti na 7. korak.

5. KORAK – Kakav je ishod elektroforeze bjelančevina mokraće?

Kod ovih je bolesnika bitno učiniti i elektroforezu bjelančevina mokraće jer će se kod nekih osoba s monoklonskom gamapatijom, koje imaju normalnu elektroforezu serumskih bjelančevina, otkriti monoklonski laki lanci (odnosno Bence–Jonesova proteinurija) u mokraći.

Ako je elektroforeza bjelančevina mokraće negativna, proslijediti na 6. korak.

Ako je elektroforeza bjelančevina mokraće pozitivna, proslijediti na 7. korak.

6. KORAK – Kakav je ishod pretrage imunofiksacije u serumu i mokraći?

Svakom bolesniku za kojeg se sumnja da ima monoklonsku gamapatiju trebalo bi učiniti pretragu imunofiksacije u serumu i mokraći, čak i pri negativnoj elektroforezi serumskih i mokraćnih bjelančevina.

Imunofiksacija u serumu može otkriti postojanje monoklonskih bjelančevina u niskim koncentracijama (<0,2 g/dL). Takve razine su ispod osjetljivosti elektroforeze serumskih bjelančevina.

Imunofiksacijska pretraga u mokraći može otkriti postojanje monoklonskih bjelančevina čak i kad je elektroforeza mokraćnih bjelančevina normalna.

Ako su pretrage imunofiksacije u serumu i mokraći negativne, zaustaviti se ovdje.

Ako su pretrage imunofiksacije u serumu i/ili mokraći pozitivne, proslijediti na 8. korak.

7. KORAK – Kakav je ishod pretrage imunofiksacije u serumu i mokraći?

Ove pretrage potvrđuju postojanje monoklonskih bjelančevina i određuju vrstu teškog lanca i tip lakog lanca. Trebalo bi ju učiniti kadgod se dokažu monoklonske bjelančevine elektroforezom seruma i/ili mokraće.

Proslijediti na 8. korak.

8. KORAK – Kakav je ishod nefelometrije?

Nefelometar se može rabiti za količinsko određivanje koncentracija imunoglobulina. Može se koristiti da potvrdi pozitivni test imunofiksacije, pokazujući visoku razinu jedne sastavnice, uz normalnu ili nisku razinu drugih sastavnica. Normalne koncentracije imunoglobulina u odraslih osoba su sljedeće:

Imunoglobulin	Koncentracija (mg/dL)
IgG	800–1200
IgA	180–480
IgM	50–150
IgD	3
IgE	0,3

Prilikom probira bolesnika na monoklonske bjelančevine nikada se ne bi smjelo osloniti isključivo na nefelometrijsko mjerenje imunoglobulina, jer monoklonske bjelančevine mogu postojati unatoč normalnim količinama imunoglobulina.

Proslijediti na 9. korak.

9. KORAK – Koje je veličine M bjelančevina?

Kad se M–bjelančevina pronađe, sljedeći je korak određivanje vrste postojeće monoklonske gamapatije. Od svih monoklonskih gamapatija opisanih u 1. koraku, najčešća je monoklonska gamapatija neodređenog značenja (MGNZ), koja zahvaća 1% populacije starije od 50 godina. Smatra se kako MGNZ postoji kad se u serumu i/ili mokraći bolesnika koji nema znakova koji ukazuju na multipli mijelom, Waldenströmovu makroglobulinemiju ili drugu monoklonsku gamapatiju, pronađu monoklonske bjelančevine. Premda kod nekih bolesnika MGNZ napreduje i prijeđe u zloćudni limfoproliferativni poremećaj poput multiplog mijeloma, Waldenströmove makroglobulinemije, amiloidoze ili nekog drugog limfoproliferativnog poremećaja, kod većine se to ne događa.

Zbog toga je neophodno razlikovati dobroćudnu MGNZ od zloćudnog limfoproliferativnog poremećaja. To je često teško. U tome može pomoći određivanje količine monoklonskih bjelančevina. Razina monoklonskih bjelančevina >3 g/dL podupire jače dijagnozu limfoproliferativnog poremećaja nego MGNZ.

Ako je serumski M–vršak <3 g/dL, proslijediti na 10. korak.

Ako je serumski M–vršak >3 g/dL, proslijediti na 11. korak.

10. KORAK – Ima li bolesnik MGNZ?

Uvriježeni dijagnostički kriteriji za MGNZ nabrojani su u sljedećoj tablici.

MGNZ UVRIJEŽENI DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI
SERUMSKE MONOKLONSKE BJELANČEVINE <3 g/dL
<10% PLAZMA STANICA U KOŠTANOJ SRŽI
BENCE–JONESOVE PROTEINURIJE NEMA ILI IMA U MALOJ KOLIČINI
NEMA LITIČKIH PROMJENA KOSTIJU
NEMA ANEMIJE
NEMA HIPERKALCIJEMIJE
NEMA BUBREŽNE INSUFICIJENCIJE

Svi bolesnici s MGNZ neće razviti multipli mijelom, Waldenströmovu makroglobulinemiju ili neki drugi oblik monoklonske gamapatije. Budući da je teško predvidjeti koji će bolesnici s MGNZ razviti multipli mijelom, Waldenströmovu makroglobulinemiju ili drugi oblik monoklonske gamapatije, sve bolesnike s MGNZ treba redovito pratiti. Tijekom redovitih pretraga, kliničar bi trebao mjeriti serumsku koncentraciju monoklonskih bjelančevina. Premda se koncentracija monoklonskih bjelančevina u serumu može mjeriti nefelometrijom ili denzitometrijskom kvantifikacijom, prilikom serijskih kontrolnih pregleda ovih bolesnika treba rabiti uvijek istu metodu.

Osim toga, u potrazi za znakovima i simptomima multiplog mijeloma, Waldenströmove makroglobulinemije ili drugog limfoproliferativnog poremećaja trebalo bi uzeti podrobnu anamnezu i izvršiti fizikalni pregled. Ako se nađu znakovi i simptomi ovih poremećaja ili se opazi porast koncentracije monoklonskih bjelančevina, bolesnika treba uputiti onkologu. Ovakav razvoj bolesti govori jako protiv dijagnoze MGNZ.

Ako bolesnik ima znakove i simptome multiplog mijeloma (a monoklonski imunoglobulin nije IgM), proslijediti na 11. korak.

Ako bolesnik ima znakove i simptome Waldenströmove makroglobulinemije (monoklonski imunoglobulin je IgM), proslijediti na 13. korak, na str. 191.

Ako bolesnik ima znakove i simptome amiloidoze, proslijediti na odjeljak o Amiloidozi, dio 8.

Ako bolesnik ima MGNZ treba učiniti serijska mjerenja koncentracije monoklonskih bjelančevina i povremene preglede (podrobna anamneza i fizikalni pregled), kako bi se otkrila svaka promjena koja ukazuje na razvoj limfoproliferativnog poremećaja. Zaustaviti se ovdje.

11. KORAK – Kojoj vrsti imunoglobulina pripadaju monoklonske bjelančevine?

Ako bolesnik ima monoklonski porast IgM, proslijediti na 13. korak na str. 191.

Kad je razina monoklonskih bjelančevina >3 g/dL, a imunoglobulin o kojem se radi nije IgM, kliničar bi trebao razmotriti dijagnozu multiplog mijeloma. Kad se sumnja na multipli mijelom preporučuju se pretrage iz sljedeće tablice.

PREPORUČENE PRETRAGE KAD SE SUMNJA NA MULTIPLI MIJELOM
Anamneza i fizikalni pregled
KKS i DKS; razmaz periferne krvi
Biokemijske pretrage (uključujući i određivanje kalcija i kreatinina)
Elektroforeza serumskih bjelančevina, imunofiksacija, kvantifikacija imunoglobulina
Viskoznost seruma ako je vrijednost IgG >6 g/L ili vrijednost IgA >5 g/dL ili postoje simptomi hiperviskoznosti
Uobičajena pretraga mokraće, sakupljanje 24–satne mokraće za elektroforezu i imunofiksaciju
Aspiracija i biopsija koštane srži, plazma stanični označavajući indeks i citogenetika
Pretraga na metastatske promjene kostiju, uključujući posebno pregled oba humerusa i femura
Označavajući indeks periferne krvi
Određivanje beta2–mikroglobulina, C–reaktivnog proteina i laktat dehidrogenaze

Preneseno i prilagođeno iz Kyle RA, “Multiple Myeloma, Macroglobulinemia and the Monoclonal Gammapathies”, Current Practice of Medicine, Bone RC, izd.. Volume 3, New York, NY: Churchill Livingstone 1996, 19.1–19.6.

Klasični trijas kod multiplog mijeloma

Dijagnostički trijas kod multiplog mijeloma nabrojan je u sljedećoj tablici.

TRIJAS DIJAGNOSTIČKIH NALAZA KOD MULTIPLOG MIJELOMA
1) Plazmocitoza koštane srži >10%
2) Litičke promjene kostiju
3) Serumska i/ili mokraćna monoklonska komponenta

Kod 80% bolesnika s multiplim mijelomom elektroforeza serumskih bjelančevina pokazuje vršak (šiljak) ili crtu. Od preostalih 20% bolesnika, kod 50% će biti pronađena hipergamaglobulinemija, a u drugih 50% neće se moći pronaći abnormalnosti. Elektroforeza mokraće pokazat će također vršak ili crtu kod oko 80% bolesnika. Međutim, 15% do 20% bolesnika imat će normalnu elektroforezu mokraće. Kod otprilike 98% bolesnika s multiplim mijelomom pronaći će se monoklonske bjelančevine u serumu i/ili mokraći.

Monoklonska komponenta pronađena u multiplom mijelomu

Monoklonska komponenta	Postotak
IgG	55%
IgA	22%
Samo laki lanci	18%
IgD	2%
Biklonalna	1%

Dijagnostički kriteriji za multipli mijelom

Mnogi bolesnici s multiplim mijelomom nemaju klasični dijagnostički trijas. Jedan od primjera je bolesnik s opsežnom infiltracijom koštane srži, ali normalnim nalazom pretrage kostiju. Istraživači su stoga utvrdili sljedeće kriterije za postavljanje dijagnoze multiplog mijeloma.

MULTIPLI MIJELOM – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI
GLAVNI KRITERIJI PLAZMOCITOM PRILIKOM BIOPSIJE TKIVA PLAZMOCITOZA U KOŠTANOJ SRŽI ≥30%* MONOKLONSKA BJELANČEVINA IgG >3,5 g/dL IgA >2 g/dL Bence Jones ≥1 g/24 sata	SPOREDNI KRITERIJI PLAZMOCITOZA KOŠTANE SRŽI 10% DO 29%* POSTOJANJE MONOKLONSKE BJELANČEVINE NA RAZINI ISPOD DIJAGNOSTIČKE ZA MULTIPLI MIJELOM LITIČKE PROMJENE KOSTIJU SNIŽENJE NEZAHVAĆENIH IMUNOGLOBULINA IgM <50 mg/dL IgA <100 mg/dL IgG <600 mg/dL

*Pregled aspirata i bioptata koštane moždine je nužan za potvrdu dijagnoze. Budući da bolest ponekad može biti žarišna, kliničar bi trebao izvršiti aspiraciju i biopsiju na nekoliko mjesta. Premda koštana moždina obično sadrži >10% plazma stanica, opisani su i slučajevi sa <5% plazmocita. Bojanje imunoperoksidazom je zaista korisno za postavljanje dijagnoze. Primjenom ove metode plazma stanice multiplog mijeloma će pokazati obojene ili kapa ili lambda lake lance u citoplazmi, što je sukladno monoklonskom procesu. Međutim, kod bolesnika s reaktivnom plazmacitozom bojanje imunoperoksidazom će otkriti obje vrste lakih lanaca.

Za postavljanje dijagnoze multiplog mijeloma mora postojati barem jedan glavni i jedan sporedni kriterij, ili barem tri sporedna kriterija.

Razlučivanje multiplog mijeloma od MGNZ

Multipli mijelom se mora razlikovati od monoklonske gamapatije neodređenog značenja (MGNZ). MGNZ je puno češća od multiplog mijeloma, a zahvaća 1% populacije starije od 50 godina. Kriteriji za MGNZ nabrojani su u sljedećoj tablici.

MGNZ – DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI
SERUMSKA MONOKLONSKA BJELANČEVINA <3 g/dL <10% PLAZMA STANICA U KOŠTANOJ SRŽI BENCE JONESOVE PROTEINURIJE NEMA ILI IMA U MALOJ KOLIČINI NEMA LITIČKIH PROMJENA KOSTIJU	NEMA ANEMIJE NEMA HIPERKALCIJEMIJE NEMA BUBREŽNE INSUFICIJENCIJE MONOKLONSKA BJELANČEVINA JE TIJEKOM VREMENA STABILNA NORMALAN INDEKS OZNAČAVANJA PLAZMA STANICA*

*Indeks označavanja plazma stanica je test koji se može rabiti kao pomoć u razlučivanju multiplog mijeloma od MGNZ. Ovaj test, koji se izvodi na tkivu koštane moždine, je normalan kod oboljelih od MGNZ, ali je u pravilu povišen kod multiplog mijeloma. Međutim, kliničar bi trebao znati da i do 35% oboljelih od multiplog mijeloma može imati normalnu vrijednost.

Od bolesnika kod kojih je pronađena monoklonska gamapatija, većina će imati MGNZ. U različitim je istraživanjima u samo 10% do 25% slučajeva došlo do razvoja multiplog mijeloma. Trenutno ne postoji jedna posebna pretraga pomoću koje bi mogli razlikovati sve slučajeve multiplog mijeloma od MGNZ. Najkorisniji nalaz koji govori u prilog MGNZ je stabilnost (stalnost) koncentracije monoklonske bjelančevine tijekom vremena.

Laboratorijski nalazi kod multiplog mijeloma

Laboratorijski nalazi značajni za multipli mijelom navedeni su u sljedećoj tablici.

MULTIPLI MIJELOM – LABORATORIJSKI NALAZI
ANEMIJA*	BUBREŽNA INSUFICIJENCIJA¶
STVARANJE ROULEAUX–ovih FORMACIJA U RAZMAZU PERIFERNE KRVI	NEGATIVNE BJELANČEVINE U URINU (test trakicom)¶
TROMBOCITOPENIJA / TROMBOCITOZA†	HIPERKALCIJEMIJA#
LEUKOPENIJA†	HIPERVISKOZNOST**
HIPOGAMAGLOBULINEMIJA‡	SNIŽEN ANIONSKI ZJAP
	UBRZANA SE

*Normocitna, normokromna anemija često postoji u bolesnika s multiplim mijelomom (66% bolesnika pri postavljanju dijagnoze). Ona će se pojaviti u gotovo svih bolesnika s napredovanjem bolesti, čak i u onih koji nemaju anemiju u vrijeme očitovanja bolesti. Uzroka je više i uključuju sljedeće mogućnosti: infiltraciju koštane srži plazma stanicama, anemiju kronične bolesti, bubrežnu insuficijenciju i kemoterapiju.

†Anemija se može pojaviti sama; međutim, u nekih bolesnika postoji popratna leukopenija ili trombocitopenija, ili obje. Smatra se kako je smanjenje tih staničnih loza posljedica infiltracije koštane srži i kemoterapije. Manji broj bolesnika može imati trombocitozu.

‡Hipogamaglobulinemija je obilježena smanjenjem gama sastavnice. Kad nalaz elektroforeze upućuje na hipogamaglobulinemiju, za potvrdu te dijagnoze trebalo bi kvantitativno odrediti razinu imunoglobulina. Hipogamaglobulinemija je opisana u otprilike 10% oboljelih od multiplog mijeloma. Većina tih osoba ima značajnu Bence–Jonesovu proteinuriju. Povećana osjetljivost na infekcije prvenstveno je posljedica svojstava same hipogamaglobulinemije.

¶Bubrežna insuficijencija postoji u blizu 50% bolesnika u vrijeme postavljanja dijagnoze. Zapravo, 25% oboljelih od multiplog mijeloma će imati serumski kreatinin preko 2 mg/dL u trenutku postavljanja dijagnoze. Nerijetko je bubrežna insuficijencija prva manifestacija bolesti. Dva glavna uzroka bubrežne insuficijencije su mijelomski bubreg i hiperkalcijemija. Na mijelomski bubreg treba posumnjati u starijih bolesnika sa zatajenjem bubrega (akutnim ili subakutnim). Karakteristične osobine mijelomskog bubrega su gladak sediment urina i negativne bjelančevine u urinu (test trakica). Ostali faktori koji doprinose zatajenju bubrega mogu biti hiperuricemija, dehidracija, amiloidoza, NSAID, infiltracija bubrega plazma stanicama, povećana viskoznost seruma i primjena rendgenskog kontrasta.

¶Mnogi bolesnici s multiplim mijelomom izlučuju lake lance mokraćom, ali zbog činjenice da pregled urina test trakicom otkriva uglavnom albumine, obično je taj test negativan. Laki lanci u urinu se mogu otkriti sulfosalicilnom kiselinom ili elektroforezom i imunofiksacijom 24–satnog urina.

#Hiperkalcijemija se nalazi u do 40% oboljelih od multiplog mijeloma. Njezino postojanje obično označava veliku tumorsku masu. Nije rijetko da se bolest očituje baš simptomima hiperkalcijemije.

**Simptomi hiperviskoznosti se češće očituju kod Waldenströmove makroglobulinemije, no razvijaju se i kod multiplog mijeloma (<10%). Hiperviskoznost se razvija češće kod bolesnika s podvrstom 3 IgA i IgG mijeloma. Dijagnoza se postavlja određivanjem viskoznosti seruma.

Proslijediti na 12. korak.

12. KORAK – Koje laboratorijske pretrage imaju prognostički značaj kod multiplog mijeloma?

Klinički sustav određivanja stadija po Durieu i Salmonu uzima u obzir različite faktore u procjeni preživljavanja i prikazan je u sljedećoj tablici.

DURIE–ov I SALMON–ov SUSTAV ZA KLINIČKO ODREĐIVANJE STADIJA* MULTIPLOG MIJELOMA
STADIJ 1: MALA TUMORSKA MASA†
Hemoglobin >10 g/dL
Mijelomska bjelančevina
IgG <5 g/dL
IgA <3 g/dL
Bence–Jones <4 g/24 sata
Normalna razina kalcija
0–1 litička promjena kosti
STADIJ II: SREDNJA TUMORSKA MASA
Ne odgovara ni stadiju I niti stadiju III
STADIJ III: VELIKA TUMORSKA MASA‡
Hemoglobin <8,5 g/dL
Mijelomska bjelančevina
IgG >7 g/dL
IgA >5 g/dL
Bence–Jones >12 g/24 sata
Razina kalcija >12 mg/dL (podešena prema albuminu)
Brojne litičke promjene

*Svaki od stadija može se dalje podijeliti u A ili B, ovisno o razini kreatinina. A predstavlja razinu kreatinina <2 mg/dL, dok B predstavlja razinu kreatinina >2 mg/dL.

†Da bi bolesnik bio proglašen da je u stadiju I, svi kriteriji moraju biti ispunjeni.

‡Da bi bolesnik bio proglašen da je u stadiju III, dovoljno je da samo jedan od kriterija bude prisutan.

Kliničko određivanje stadija prema Durieu i Salmonu:
prognostički pokazatelj preživljenja kod multiplog mijeloma

Stadij	Srednje preživljenje (mj.)
I	60
III	15

Ostale laboratorijske vrijednosti koje pomažu pri procjenjivanju prognoze su sljedeće.

• indeks označavanja plazma stanica (plasma cell labeling index—PCLI)

PCLI je glavni prognostički čimbenik za bolesnike liječene standardnom kemoterapijom.

• beta₂–mikroglobulin

Razina beta₂–mikroglobulina predviđa preživljenje neovisno o bubrežnoj funkciji i masi tumora.

• C–reaktivni protein (CRP)

Razina CRP–a predviđa preživljenje neovisno o razini beta₂–mikroglobulina.

Za daljnje raščlanjivanje rizika mogu se koristiti kombinirani parametri, što pokazuje sljedeća tablica.

β2–mikroglobulin	CRP	Rizik
<6 mg/L	<6 mg/L	mali
>6 mg/L	<6 mg/L	srednji
<6 mg/L	>6 mg/L	srednji
>6 mg/L	>6 mg/L	velik

Proslijediti na 14. korak.

13. KORAK – Ima li bolesnik Waldenströmovu makroglobulinemiju?

Ako se monoklonska bjelančevina sastoji od IgM–a, kliničar bi trebao razmotriti mogućnost Waldenströmove makroglobulinemije. Ova bolest je obilježena infiltracijom koštane srži limfoplazmacitoidnim stanicama, uz visoku koncentraciju IgM u perifernoj krvi.

Klinička slika Waldenströmove makroglobulinemije navedena je u sljedećoj tablici.

WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIJA KLINIČKA SLIKA
LIMFADENOPATIJA
SPLENOMEGALIJA
ANEMIJA USLIJED INFILTRACIJE KOŠTANE SRŽI
SINDROM HIPERVISKOZNOSTI
KRIOGLOBULINEMIJA S RAYNAUDOVIM SINDROMOM I VASKULITISOM
HEMOLITIČNA ANEMIJA S HLADNIM AGLUTININIMA
KRVARENJE
PERIFERNA NEUROPATIJA SA SIMETRIČNIM OSJETNO–MOTORIČKIM ISPADIMA

Laboratorijski nalazi kod Waldenströmove makroglobulinemije navedeni su u sljedećoj tablici.

WALDENSTRÖMOVA MAKROGLOBULINEMIJA LABORATORIJSKI NALAZI
ANEMIJA*
BENCE–JONESOVA PROTEINURIJA (rijetko >1 g/24 sata)
BLAGA LIMFOCITOZA / MONOCITOZA
POVIŠEN β2–MIKROGLOBULIN (33% bolesnika)
POVIŠEN C–REAKTIVNI PROTEIN (66% bolesnika)
UBRZANA SEDIMENTACIJA ERITROCITA
POVEĆANA VISKOZNOST SERUMA†
POVIŠEN KRIOGLOBULIN
HEMOLITIČKA ANEMIJA USLIJED HLADNIH HEMAGLUTININA (10% bolesnika)‡
PRODUŽENO VRIJEME KRVARENJA

* Anemija se nalazi u gotovo svih bolesnika. Katkada može postojati ozbiljno sniženje hemoglobina zbog povećanog volumena plazme. Povećani volumen plazme nastaje zbog postojanja velike količine monoklonskih bjelančevina. Upadljivo je stvaranje Rouleauxovih formacija.

† Viskoznost seruma je u većine bolesnika povećana, ali samo ih 20% ima simptome. Oni kojima je viskoznost seruma >4 puta veća od viskoznosti vode u opasnosti su od očitovanja simptoma.

‡ Kod ovih je bolesnika titar hladnih aglutinina često >1:1000.

Proslijediti na 14. korak.

14. KORAK – Ima li bolesnik sindrom hiperviskoznosti?

Premda je Waldenströmova makroglobulinemija najčešći uzrok hiperviskoznosti, ona se može razviti i u bolesnika s multiplim mijelomom koji imaju visoku razinu monoklonskog IgG ili IgA. Viskoznost seruma bi stoga trebalo odrediti u sljedećim okolnostima.

INDIKACIJE ZA ODREĐIVANJE VISKOZNOSTI SERUMA
KLINIČKE MANIFESTACIJE HIPERVISKOZNOSTI
Zamagljenje ili gubitak vida	Dvoslike
Krvarenje iz usta i nosa	Kongestivno zatajenje srca
Glavobolja	Pospanost
Vrtoglavica	Stupor
Nistagmus	Koma
Oslabljen sluh	Proširenje vena mrežnice
Ataksija	Krvarenje u mrežnicu u obliku plamena
Parestezije
MONOKLONSKA IgM BJELANČEVINA >4 g/dL
MONOKLONSKA IgA BJELANČEVINA >6 g/dL
MONOKLONSKA IgG BJELANČEVINA >6 g/dL

Uvijek je važno povezati znakove i simptome oboljelog sa viskoznošću seruma. Pojava simptoma hiperviskoznosti neobična je kad je viskoznost seruma <4. Međutim, postoje izvješća o bolesnicima koji sa viskoznošću 10 nemaju simptoma. Zbog toga bi kliničar trebao uzeti u obzir i kliničku sliku i viskoznosti seruma zajedno, s tim da veću važnost treba pridati kliničkoj slici. Kad se postavi dijagnoza sindroma hiperviskoznosti, bolesniku može biti potrebna hitna plazmafereza.

Proslijediti na 15. korak.

15. KORAK – Ima li bolesnik krioglobulinemiju?

Kod bolesnika s monoklonskom gamapatijom pretrage na krioglobuline preporučuju se samo kad postoje znakovi i simptomi krioglobulinemije.

KRIOGLOBULINEMIJA KLINIČKA SLIKA
KOŽNE PROMJENE*	RAYNAUDOV FENOMEN
BOLEST JETRE	NEUROLOŠKI SIMPTOMI
BOLEST BUBREGA	AKROCIJANOZA
ARTRAGLIJA / ARTRITIS	KRVARENJE

*Kožne promjene su palpabilna purpura, promjena pigmentacije, petehije, teleangiektazije, urtikarija, livedo i ulkusi na nogama.

Za opsežnije podatke o krioglobulinemiji pogledati odlomak Reumatologija.

Kraj odlomka.

Literatura

Aguzzi F, Bergami MR, Gesparro C, i sur., “Occurrence of Monoclonal Components in General Practice: Clinical Implications,” Eur J Haematol, 1992, 48:192–5.

Anderson KC, “Multiple Myeloma: How Far Have We Come?” Mayo Clin Proc, 2003, 78(1):15–7.

Dimopoulos MA and Alexanian R, “Waldenström’s Macroglobulinemia,” Blood, 1994, 83:1452–9.

Ghobrial IM, Gertz MA, and Fonseca R, “Waldenström Macroglobulinaemia,” Lancet Oncol, 2003, 4(11):679–85.

Greipp PR, “Advances in the Diagnosis and Management of Myeloma,” Semin Hematol, 1992, 29:24–45.

Johnson SA, Oscier DG, and Leblond V, “Waldenström’s Macroglobulinaemia” Blood Rev, 2002, 16(3):175–84.

Keren DF, “Procedures for the Evaluation of Monoclonal Immunoglobulins,” Arch Pathol Lab Med, 1999, 123:126–32.

Keren DF, Alexanian R, Goeken JA, i sur., “Guidelines for Clinical and Laboratory Evaluation of Patients With Monoclonal Gammopathies,” Arch Pathol Lab Med, 1999, 123:106–7.

Kyle RA, “Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Solitary Plasmacytoma: Implications for Progression to Overt Multiple Myeloma,” Hematol Oncol Clin North Am, 1997, 11:71–87.

Kyle RA, “Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and Solitary Plasmacytoma: Implications for Progression to Overt Multiple Myeloma,” Hematol Oncol Clin North Am, 1997, 11:71–87.

Kyle RA and Greipp PR, “Plasma Cell Dyscrasias: Current Status,” Crit Rev Oncol Hematol, 1988, 8:93–152.

Kyle RA and Rajkumar SV, “Monoclonal Gammopathies of Undetermined Significance,” Rev Clin Exp Hematol, 2002, 6(3):225–52.

Rajkumar SV, Kyle RA, and Gertz MA, “Myeloma and the Newly Diagnosed Patient: A Focus on Treatment and Management,” Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 17):5–10.

Stone MJ, “Myeloma and Macroglobulinemia: What Are the Criteria for Diagnosis?” Clin Lymphoma, 2002, 3(1):23–5.