Laboratorijske pretrage u kliničkoj medicini - DIO I: HEMATOLOGIJA

10. NEUTROPENIJA

Neutropenijom se smatra stanje kad je apsolutni broj neutrofila <1,5 × 10⁹/L (1500/mm³). Apsolutni broj neutrofila može se izračunati uz pomoć sljedeće formule:

ABN = ukupni broj leukocita × % neutrofila

pri čemu se postotak neutrofila odnosi na zrele i nesegmentirane neutrofile.

Kliničar bi, međutim, trebao znati da rasa ima određenog utjecaja na donju razinu normalnog broja neutrofila. Određene skupine poput Amerikanaca afričkog porijekla i jemenskih Židova češće imaju manji broj neutrofila. U tim populacijama donja razina normalne vrijednosti može biti niska i do 1 × 10⁹stanica/L (1000/ mm³). Zapravo, 25% zdravih odraslih crnaca ima apsolutni broj neutrofila između 1000 i 1500/mm³.

Budući da su te osobe inače zdrave, smatra se kako se jedino rasnim razlikama može pripisati niži broj neutrofila nađen u tim populacijama.

Neutropeniju treba razlikovati od leukopenije, što je pojam koji označava sniženje ukupnog broja leukocita. Premda je neutropenija glavni uzrok leukopenije, značajno sniženje ukupnog broja limfocita može također dovesti do leukopenije. Zbog toga bi kliničar, kad nađe nizak broj leukocita, trebao odrediti diferencijalnu krvnu sliku kako bi utvrdio koja je vrsta leukocita (npr. neutrofili ili limfociti) smanjena.

Opasnost od infekcije

Sa smanjenjem broja neutrofila opasnost od infekcije se povećava. Postoji također neposredna povezanost između infekcije i stupnja izraženosti i trajanja neutropenije.

• Blaga neutropenija	1,0–1,5 × 109 stanica/L
• Umjerena neutropenija	0,5–1,0 × 109 stanica/L
• Teška neutropenija	<0,5 × 109 stanica/L

Blaga neutropenija nosi mali rizik za infekciju u inače zdravih osoba, ali čim broj neutrofila padne ispod 1,0 × 10⁹ stanica/L opasnost od infekcije poraste.

Uzroci neutropenije

Uzroci neutropenije mogu se pronaći u sljedećoj tablici.

UZROCI NEUTROPENIJE
INFEKCIJA
Virusna
Bakterijska
Gljivična
Protozoalna
Rikecijska
IZAZVANA LIJEKOVIMA
Ovisna o dozi (predvidljiva)
Idiosinkratična
HIPERSPLENIZAM
AUTOIMUNA / OSTALE IMUNOLOŠKE BOLESTI
Sistemski lupus eritematodes
Reumatoidni artritis
Feltyjev sindrom
Sjögrenov sindrom
Wegenerova granulomatoza
POTISKIVANJE KOŠTANE MOŽDINE
Hematološke novotvorine
Čvrsti zloćudni tumor
Granulomatozna bolest
Mijelofibroza
MIJELODISPLASTIČNI SINDROM
APLASTIČNA ANEMIJA
MEGALOBLASTIČNA ANEMIJA (manjak folata ili B12)
KONSTITUCIJSKI POREMEĆAJI PRAĆENI NEUTROPENIJOM
Ciklička neutropenija
Kostmannov sindrom
Swachman–Diamondov sindrom
Imunodeficijentni poremećaji / retikularna disgeneza
Chediak–Higashijev sindrom
Mijelokaheksija
Fanconijev sindrom
Kongenitalna diskeratoza
STEČENA IDIOPATSKA NEUTROPENIJA
AKUTNA ANAFILAKSIJA
HEMOFAGOCITNI SINDROM
MANJAK BAKRA
AKTIVACIJA KOMPLEMENTA (dodir krvi s umjetnim membranama)
ZRAČENJE

Neki od češćih uzroka neutropenije opisani su podrobnije u nastavku ovog poglavlja.

Neutropenija izazvana lijekovima

Lijekovi su jedan od najčešćih uzroka neutropenije. Neutropenija izazvana lijekovima može biti predvidljiva ili idiosinkratična. Predvidljiva neutropenija izazvana lijekovima nastaje nakon primjene citotoksičnih kemoterapeutika.

Idiosinkratična neutropenija izazvana lijekovima može nastati ili zbog smanjenog stvaranja ili zbog povećanog razaranja neutrofila. Premda bilo koji lijek potencijalno može uzrokovati neutropeniju, kliničar bi trebao posebno sumnjati na lijekove s kojima je liječenje tek započeto.

Razlog je tome što se neutropenija uzrokovana lijekovima u pravilu razvija unutar nekoliko tjedana od početka liječenja. Ona se može pojaviti i ranije, ako je bolesnik već primao štetan lijek. Međutim, kliničar bi trebao znati da neutropeniju može izazvati i lijek koji bolesnik dugotrajno uzima. Općenito, kad se razmatra neutropenija izazvana lijekovima u bolesnika koji prima niz lijekova, štetan je najvjerojatnije onaj koji je nedavno uveden u terapiju, osobito ako se zna da taj lijek može izazvati neutropeniju.

Lijekovi koji često uzrokuju ovu vrstu neutropenije (Vidi tablicu!).

LIJEKOVI KOJI ČESTO UZROKUJU MEDIKAMENTNU NEUTROPENIJU
CITOTOKSIČNE TVARI	FENOTIAZINI
ANTIBIOTICI	ALFA–METILDOPA
penicilini	PENICILAMIN
cefalosporini	ALOPURINOL
sulfonamidi	CIMETIDIN
kloramfenikol	KLOZAPIN
ANTIKONVULZIVI	DIURETICI
NESTEROIDNI PROTU–UPALNI LIJEKOVI	spironolakton
ANTITIREOIDNI LIJEKOVI	klorotiazid
propiltiouracil	etakrinska kiselina
metimazol

Nakon ukidanja okrivljenog lijeka, vrijeme nužno za oporavak broja neutrofila će varirati ovisno o stupnju hipoplazije koštane moždine. Povećanje broja monocita je znak koji ukazuje na oporavak koštane moždine. Nerijetko, broj neutrofila će nadići normalu pa se razvija neutrofilije.

Infekcija

Virusne infekcije su česti uzroci neutropenije. Izraženost (jačina) neutropenije može se kretati od blage do teške, no kako je to prolazna pojava, istodobna bakterijska infekcija je rijetka. Međutim, postoje neki virusi koji mogu izazvati težu, trajniju neutropeniju. U njih spadaju Epstein–Barrov virus, virus hepatitisa B, parvovirus B19 i HIV.

Premda neke bakterijske infekcije u pravilu prati neutropenija (tifus, tularemija, brueceloza), većinu bakterijskih infekcija prati neutrofilija. Međutim, neutropenija sa skretanjem DKS ulijevo može se opaziti kod nekih bakterijskih infekcija, kad je periferna potražnja za neutrofilima veća od sposobnosti koštane moždine da ih stvori. Ovakvo je zbivanje vjerojatnije u starijih i pothranjenih osoba. U stanjima septikemije, neutropenija je loš prognostički znak.

Nedostatna prehrana

Kod neutropenije bi diferencijalno dijagnostički uvijek trebalo uzeti u obzir manjak vitamina B₁₂ i folata. Kad je uzrok neutropenije manjak vitamina B₁₂ ili folata uvijek je prisutna anemija. Na dijagnozu osobito ukazuje nalaz hipersegmentiranih neutrofila. Kad se pronađe, neutropenija je obično blagog stupnja. Blaga neutropenija može se uočiti i u bolesnika s manjkom bakra.

Potiskivanje koštane moždine

Neutropenija može biti izraz potiskivanja koštane moždine zloćudnom ili drugom promjenom. I solidne i hematološke novotvorine mogu se očitovati potiskivanjem koštane moždine. Ne–maligni uzroci su granulomatozna bolest, kao i druga stanja.

Potiskivanje koštane moždine, poznato i kao mijeloftiza, trebalo bi razmotriti osobito kad razmazi periferne krvi pokazuju znakove leukoeritroblastoze. Ovaj se izraz odnosi na postojanje eritrocita u obliku suze, kao i nezrelih eritrocita i leukocitnih prekursora.

Hematološke bolesti

Dok neke hematološke bolesti mogu uzrokovati neutropeniju uslijed potiskivanja koštane moždine, druge pogađaju neposredno leukocitne prekursore u koštanoj srži. Primjeri su leukemija, aplastična anemija i mijelodisplastični sindromi. Izolirana neutropenija je neuobičajena, a većina slučajeva se očituje anemijom i/ili trombocitopenijom. Poremećaj kod kojega je potisnuto stvaranje samo bijele krvne loze, nazvano čista leukocitna aplazija, opisan je pretežno zajedno s timomom.

Neutropenija izazvana supresorskim T limfocitima

Blaga do umjerena neutropenija može se pronaći u bolesnika s neutropenijom izazvanom supresorskim T limfocitima. Ovaj poremećaj, također poznat kao poremećaj velikih granuliranih limfocita (leukemija), obilježen je postojanjem povećanog broja velikih limfocita s granuliranom citoplazmom. Neki su slučajevi udruženi sa splenomegalijom i reumatoidnim artritisom u poremećaju zvanom Feltyjev sindrom.

Bolest vezivnog tkiva

Neutropenija može zakomplicirati tijek niza bolesti vezivnog tkiva, uključujući sistemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis i Feltyjev sindrom. Smatra se kako je neutropenija u bolestima vezivnog tkiva uzrokovana antineutrofilnim antitijelima koja izazivaju imunološki posredovano uništavanje. Neutropenija je u pravilu blaga do umjerena i, nerijetko je prati anemija i/ili trombocitopenija.

Hipersplenizam

U bolesnika sa hipersplenizmom prilično često se nađe blaga do umjerena neutropenija. U većini slučajeva neutropeniju prati anemija i/ili trombocitopenija. U bolesnika s hipersplenizmom rijetko će se iskazati samo neutropenija. Fizikalnim pregledom može se otkriti splenomegalija. Međutim, kliničar bi trebao znati da svi bolesnici sa hipersplenizmom nemaju opipljivu slezenu.

Ciklička neutropenija

Premda se mnogi slučajevi cikličke neutropenije dijagnosticiraju u djetinjstvu, ponekad se ovo stanje može previdjeti pa se dijagnoza postavi tek u odrasloj dobi. U klasičnoj anamnezi navode se slijedeći simptomi: vrućica, aftozne promjene na sluznici usta i zamor; navedeni simptomi traju nekoliko dana i zatim se povlače, da bi se vratili nakon 3–4 tjedna. Između napada sa simptomima, bolesnik nema tegoba. Ovakva anamneza trebala bi navesti kliničara na određivanje broja leukocita dva puta tjedno tijekom 2 mjeseca. Dobiveni nalazi će pokazat povremeni porast i pad broja neutrofila karakterističan za cikličku neutropeniju.

Postupak s bolesnikom koji ima neutropeniju

Budući da je bolesnik s neutropenijom izložen povećanoj opasnosti od infekcije, svim bolesnicima s neutropenijom treba uzeti podrobnu anamnezu i izvršiti detaljan fizikalni pregled u potrazi za infekcijom. Kliničar bi trebao znati da infekcija može biti komplikacija ili uzrok neutropenije. Mjesto infekcije ponekad je teško pronaći budući da su manifestacije infekcije često, djelomice, posljedica prisutnosti priličnog broja neutrofila na mjestu infekcije. Stoga u neutropeničnog bolesnika znakovi i simptomi infekcije mogu biti vrlo slabo izraženi.

Obrada bolesnika s neutropenijom započinje pregledom razmaza periferne krvi. Katkada se može naći pseudoneutropenija. Nalazi razmaza periferne krvi kod nekih vrsta neutropenije navedeni su u sljedećoj tablici.

Razmaz periferne krvi i etiologija neutropenije

Stanje	Nalaz razmaza periferne krvi
Manjak folata ili B12	Hipersegmentirani neutrofili, makroovalociti
Potiskivanje koštane moždine (mijeloftiza)	Eritrociti poput suze, nezreli eritrocitni prekursori; nezreli leukocitni prekursori
Akutna mijeloična leukemija	Mijeloblasti; Auerovi štapići
Akutna limfatična leukemija	Limfoblasti
Mijelodisplastični sindrom	Leukociti Pseudo–Pelger–Huetova promjena Hipogranuliranost Nezreli granulociti Cirkulirajući mijeloblasti (<5%) Trombociti Veliki Hipogranuliranost Mikromegakariociti Vakuolizacija trombocita Eritrociti Anizopoikilocitoza Bazofilne punktacije Eritrociti s jezgrom Vakuolizacija eritrocita

Bolesnicima u kojih se sumnja na manjak vitamina B₁₂ ili folata trebalo bi, za potvrdu dijagnoze, izmjeriti razinu vitamina B₁₂ i folata u serumu. Ako razmaz periferne krvi pokazuje abnormalnosti koje upućuju na mijelodisplastični sindrom, mijeloftizu ili drugi klonski hematološki poremećaj, trebalo bi učiniti aspiraciju i biopsiju koštane moždine.

Kad razmaz periferne krvi ne ukazuje ni na što osobito, kliničar bi trebao razmotriti mogućnost neutropenije izazvane lijekovima. Najčešće je neutropenija izazvana lijekovima posljedica primjene citotoksičnih tvari (kemoterapije). Uzrok ove neutropenije odmah je jasan, jer se ona javlja određeno vrijeme nakon primjene kemoterapije. U drugim slučajevima neutropenije izazvane lijekovima uzrok ne mora biti tako očit. Kliničar bi trebao pažljivo proučiti popis lijekova, tražeći najčešće uzročnike. Premda su mnogi slučajevi medikamentne neutrofilije uzrokovani nedavno uvedenim lijekom, poznato je kako čak i lijekovi koji su se dugotrajno primjenjivali mogu biti uzročnici. Ako se ne utvrdi koji je lijek izazvao neutropeniju, treba obustaviti sve lijekove koji bolesniku nisu nužni, a nužne zamijeniti drugima. Dijagnozu potvrđuje povlačenje neutropenije nakon ukidanja osumnjičenog lijeka.

Ako bolesnik ima znakove i simptome bolesti vezivnog tkiva kliničar može odrediti antinuklearna antitijela i reumatoidni faktor. Ako razmaz periferne krvi ne pokazuje osobitosti vjerojatno se ne radi o medikamentnoj neutropeniji; a ako nije očit ni bilo kakav drugi uzrok u asimptomatskog bolesnika s blagom neutropenijom, bolesnika treba kontrolirati jer je većina slučajeva blage neutropenije posljedica benignih uzroka. Tijekom kontrolnog perioda apsolutni broj neutrofila treba određivati 3 puta tjedno kroz 8 tjedana kako se ne bi previdjela ciklička neutropenija. Ako se tijekom kontrolnog perioda broj neutrofila vratio na normalu, uzrok je možda bila nedavna infekcija, budući da postinfektivna neutropenija nije rijetka. Ako neutropenija traje i nakon 8 tjedana opservacije, opravdan je pregled koštane moždine i test na antinuklearna antitijela, antineutrofilna antitijela, HIV, a treba odrediti imunoglobuline i razinu vitamina B₁₂/folata. Imunotipizacija limfocita periferne krvi može pomoći u dijagnosticiranju ili isključivanju mogućnosti poremećaja velikih granuliranih limfocita.

Bolesnike s umjerenom do teškom neutropenijom obično treba podvrgnuti biopsiji koštane moždine, osim ako etiologija nije jasna. Ako etiologija nije jasna ni nakon te pretrage, treba izvršiti ranije opisane testove za blagu neutropeniju koja traje i poslije 8 tjedana opservacije.

Literatura

Class FH, “Immune Mechanisms Leadingf to Drug–Induced Blood Dyscrasias”, Eur J Haematol Suppl, 1996, 60:64–8.

Foucar K, Duncan MH and Smith KJ, “Practical Approach to the Investigation of Neutropenia”, Clin Lab Med, 1993, 13:879–94.

Peterson L and Foucar K, “Granulocytosis and Granulocytopenia”, Hematology: Clinical and Laboratory Practice, Bick RL, izd. St Louis, Mo: Mosby; 1993, 1137–54.

Reed WW and Diehl LF, “Leukopenia, Neutropenia and Reduced Hemoglobin Levels in Healthy American lacks”, Arch Intern Med, 1991, 151:501–5.

Sievers EL and Dale DC, “Nonmalignant Neutropenia”, Blood Rev, 1996, 10:95–100.

Welte K and Boxer LA, “severe Chronic Neutropenia: Pathophysiology and Therapy”, Semin Hematol”, 1997, 34:267–78.